CONHECIMENTOS INICIAIS

A definição de aborto é a perda fetal antes de 22 semanas de gestação ou a perda de um feto com peso inferior a 500 g. O aborto espontâneo é uma fatalidade comum, que acomete de 15% a 25% das mulheres que engravidam. É considerado uma das maiores frustrações da vida reprodutiva de um casal. Mesmo sendo um fato bastante comum nas gestações iniciais, deve merecer um tratamento médico específico e, muitas vezes, um acompanhamento psicológico.

Abortamento de repetição (AR) é classicamente definido como a ocorrência de três abortos consecutivos, e sua prevalência está em torno de 1-5%. Entretanto, muitos pesquisadores atualmente têm mudado essa definição para duas ou mais perdas sequenciais. Assim, embora do ponto de vista acadêmico a pesquisa mais detalhada para os abortos repetidos deveria ser feita depois de três perdas fetais, ela pode ser iniciada após o segundo ou, em casos especiais, após o primeiro aborto. Os AR representam um trauma na vida do casal e, por isso, devem ser vistos com seriedade, caso contrário, a alegria e expectativa positiva por um filho que virá, sentida nos primeiros dias do atraso menstrual, poderão frustrar e causar uma decepção imensurável. Portanto, todas as alternativas que justifiquem as causas de abortos, mesmo as pouco prováveis, devem ser investigadas.

As causas de abortamento são variadas, podendo ser devido a uma estatística normal de perda, natural do ser humano e comum a todas as mulheres, fato este ligado principalmente à idade da mulher. Mesmo aquelas que já tiveram filhos mas perderam um bebê sem causa justificada podem ter problemas específicos que devem ser investigados.

FATORES DE RISCO PARA ABORTOS

Existem alguns fatores que aumentam o risco de aborto e devem ser levados em conta na investigação. Entre eles:

Idade da mulher

É sabido que quanto maior a idade da mulher, maior o risco de erros na meiose e, assim, a formação de óocitos aneuploides. Em consequência, ao serem fertilizados, gerarão embriões aneuploides, que evoluem para aborto frequentemente. Portanto, em mulheres com idade avançada, é esperado que uma parcela de gestações acabará em aborto, sem outra causa associada.

Idade paterna

A idade paterna não tem uma influência tão importante como a materna na ocorrência de aborto, mas também pode aumentar o risco. Enquanto a idade materna maior que 35 anos já é um fator de risco isolado, independentemente da idade paterna, a idade paterna maior que 40 anos pode aumentar o risco em mulheres já acima dos 30 anos (em três vezes mais) e ainda mais se acima dos 35 (em mais de seis vezes), em comparação a casais em que os dois têm menos de 30 anos.

Antecedente de aborto

Como o aborto é algo muito frequente, ter tido um anteriormente muda muito pouco o risco de ter um novo. Mas, a partir de dois, esse risco já se mostra aumentado, independentemente da idade.

Fatores externos

Alguns hábitos podem interferir na chance de aborto, como o álcool (mais de cinco doses por semana), cafeína (> 300 mg/dia, equivalente a três xícaras de café), cigarro (principalmente se mais de 20 cigarros/dia) e drogas. Em relação ao peso, mulheres obesas (IMC > 30) e com baixo peso (IMC < 18,5) também apresentam risco aumentado. A mulher deve ser orientada a corrigir esses fatores antes da gestação, independentemente do antecedente de aborto. Suplementação de ácido fólico também deve ser sempre orientada. CAUSAS DE ABORTO DE REPETIÇÃO.

Estudos sempre mostraram que em cerca de 50-75% dos AR não se identificava a causa, sendo consenso que em mais da metade dos casais a causa dos AR permanecia indeterminada. Pesquisas mais recentes, no entanto, com análise genética dos produtos de aborto, mostraram que em pelo menos 40% deles havia alterações genéticas no embrião, reduzindo o número de AR de causa indeterminada para cerca de 25% . As principais causas identificáveis são:

  1. Alterações cromossômicas e genéticas
  2. Alterações anatômicas
  3. Trombofilias
  4. Alterações endócrino-metabólicas
  5. Alterações imunológicas
  6. Infecções
  7. Fator masculino

1) Alterações cromossômicas/genéticas

Cerca de 60-76% dos abortos espontâneos isolados são cromossomicamente alterados, o que aumenta quanto maior a idade da mulher. Em AR, a prevalência de alterações genéticas no embrião é menor (até 45%).

As alterações genéticas mais comuns nos produtos de aborto são duplicações ou perda de algum cromossomo ou de parte dele. Um exame cariótipo do produto de aborto pode definir se realmente essa foi a causa, mas, apesar de serem muito frequentes nas perdas gestacionais iniciais, na maioria dos casos essas alterações ocorrem ao acaso. Investigação dos pais com cariótipo com banda G também deve ser feita em casais com AR, mas somente 2% a 10% deles apresentarão alguma alteração. As alterações mais comuns nos pais são as translocações recíprocas (quando ocorre uma troca de material entre cromossomos não-homólogos), translocações robertsonianas (quando dois cromossomos acrocêntricos se fundem próximos da região do centrômero, com perda de seus braços curtos) e inversões (quando em um mesmo cromossomo ocorrem duas quebras, sendo que logo em seguida os fragmentos são restaurados, porém em posição inversa, ou seja, há uma modificação na ordem dos nucleotídeos). Os pais são fenotipicamente normais, mas na meiose há risco aumentado de formar gametas com alterações não balanceadas (perda ou acréscimo de material genético).

Casais com AR e cariótipo alterado têm risco de mais de 70% de novo aborto por aneuploidia e 1% de chance de filho vivo com alteração cromossômica. Por isso, nesses casos, deve ser oferecido o diagnóstico genético pré-implantacional (PGD), realizado num ciclo de fertilização in vitro (Capítulo 13). Um estudo demonstrou que essa conduta não mudou o número de partos de nascidos-vivos em relação a uma nova tentativa de gravidez sem intervenção (35% e 42%, respectivamente), mas diminuiu muito a chance de aborto (9% contra 28%).

2) Alterações anatômicas

As principais alterações anatômicas relacionadas a AR são as malformações mullerianas (septo uterino, útero bicorno, unicorno e didelfo), miomas, pólipos e sinéquias uterinas. Para diagnóstico, recomenda-se ultrassom transvaginal e histeroscopia, entretanto muitas vezes é necessário complementar com ressonância nuclear magnética (RNM) de pelve, ultrassom 3D ou laparoscopia associada a histeroscopia para diferenciar septo de útero bicorno.

Malformação mulleriana: tem prevalência muito variável na literatura médica, mas enquanto na população geral está em torno de 3-5%, em pacientes com AR são encontradas em 7-13%, sendo as mais frequentes útero bicorno e septo uterino. Pacientes com essas malformações têm risco aumentado para novo aborto. Uma revisão da literatura mostrou que a incidência de abortos foi de 44% para mulheres com septo uterino e cerca de 36% para útero unicorno, bicorno e didelfo. Feito o diagnóstico de septo uterino, é recomendada a ressecção histeroscópica, que diminui a chance de novo aborto para em torno de 16% (compatível com a perda normal esperada para qualquer casal). Outras malformações envolvem cirurgias mais complexas e de resultados controversos, sendo necessário avaliar cada caso individualmente.

Miomas: a frequência de miomas em pacientes com AR está em torno de 5-8%, mas nem sempre está relacionada com a causa do aborto. Esse tema é controverso na literatura, mas é consenso que miomas submucosos ou que distorcem a cavidade podem aumentar o risco de abortos. Nesse caso, a miomectomia pode melhorar as taxas de nascidos-vivos.

Pólipos endometriais: não são frequentes em AR, mas podem estar associados a um maior risco de aborto e devem ser retirados, principalmente se maiores de 1 cm.

Sinéquias: aderências intrauterinas decorrentes de cirurgias uterinas ou endometrite; podem estar relacionadas à infertilidade e AR. Na sua presença, recomenda-se ressecção histeroscópica.

3) Trombofilias

Síndrome do Anticorpo Antifosfolípede (SAAF): é caracterizada pela associação de anticorpos antifosfolípedes com complicações obstétricas ou trombose. É a principal causa tratável de AR, presente em até 15% das pacientes, contra 2% de frequência em mulheres em geral. O mecanismo patológico que leva ao aborto se deve à inibição da função e diferenciação trofoblástica, ativação da via do complemento na interface maternofetal levando a processo inflamatório e, tardiamente, a trombose dos vasos placentários. Para se definir como SAAF, é necessário ter pelo menos um critério clínico e um laboratorial:

Critérios clínicos:

  • Trombose vascular (um ou mais episódios): arterial, venoso ou pequenos vasos;
  • Complicações obstétricas:
  • Morte inexplicada de feto normal após dez semanas de gestação;
  • Parto prematuro antes de 34 semanas devido a pré-eclampsia, eclâmpsia ou insuficiência placentária;
  • Três ou mais abortos espontâneos consecutivos inexplicáveis antes de dez semanas de gestação.

Critérios laboratoriais:

  • Anticorpo anticardiolipina (aCL) (IgM e/ou IgG): presente no sangue em níveis moderados ou altos por teste ELISA padronizado*;
  • Anticoagulante lúpico (AL): detectado no plasma de acordo com as recomendações da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia*;
  • Anti-β2glicoproteína I (β2GPI) IgG ou IgM: presente no plasma por teste ELISA padronizado*.

*em pelo menos duas medidas com intervalo de pelo menos 12 semanas.

A SAAF pode se manifestar isoladamente ou em associação com lúpus erimatematoso sistêmico. Existem ainda outros achados que não são critérios diagnósticos, mas que podem estar associados à síndrome, como:

  • Livedo reticularis;
  • Trombocitopenia;
  • Nefropatia;
  • Alterações neurológicas;
  • IgA aCL e IgA β2GPI;
  • Anticorpo antifosfatidilserina;
  • Anticorpo antifosfatidiletolamina.

Pacientes com AR e SAAF necessitam de tratamento sempre, uma vez que, quando presente e não tratada na gestação, leva a uma taxa de menos de 10% de nascidos-vivos. O tratamento se faz com AAS 100 mg/dia e heparina subcutânea em dose profilática. Pode ser utilizada heparina não fracionada (HNF) 5.000 UI a cada 12 horas ou dose única diária de heparina de baixo peso molecular (HBPM): enoxaparina 40 mg ou dalteparina 5.000 UI. A heparina não só tem o efeito antitrombótico de vasos placentários como atua na função trofoblástica e via do complemento, também envolvidas na fisiopatologia da doença. Um efeito colateral da terapia com heparina é a plaquetopenia e, portando, a quantidade de plaquetas deve ser monitorada com hemograma. Em relação a HNF e HBPM, não há diferença de eficácia clínica, mas a HBPM tem a vantagem de ser dose única diária e provocar menos frequentemente plaquetopenia em comparação à HNF. Uso de corticoide não mostra benefício.

Uma discussão que existe é quando a paciente apresenta alguns critérios para SAAF, mas que não completam o diagnóstico. Não é consenso, mas na presença de algum dos achados clínico/laboratoriais, mesmo que não completos, o tratamento pode ser instituído, frente à grande morbidade da doença. Nesses casos, pode ainda falar a favor do tratamento a presença dos outros achados clínicos e laboratoriais que não são critérios.

Outras trombofilias: existem outras trombofilias inatas que poderiam estar associadas a AR, embora estejam mais relacionadas com perdas fetais tardias, por trombose dos vasos placentários.

São elas:

  • fator V de Leiden – mutação G1691A;
  • mutação G20210A do gene da protrombina;
  • deficiência de Proteína S;
  • deficiência de Proteína C;
  • antitrombina III;
  • mutação C677T e A1298C da Metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR);
  • homocisteína;
  • antifosfatidilserina.

A relação dessas trombofilias com aborto de repetição ainda é um assunto controverso, assim como a necessidade de heparina nesses casos. Apesar de não ser consenso, existe uma tendência a se tratar pacientes com AR na presença de alguma dessas trombofilias.

4) Alterações endócrino-metabólicas

Algumas alterações endócrinas podem estar relacionadas a risco aumentado de abortos.

São elas:

Diabetes mellitus (DM): a prevalência de DM em mulheres com AR é igual à da população geral. Entretanto, mulheres diabéticas com aumento de hemoglobina glicosilada no primeiro trimestre têm maior chance de aborto e malformação fetal. Diabéticas controladas têm risco igual ao da população geral.

Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP): pacientes com SOP têm risco aumentado para aborto, provavelmente devido à resistência a insulina e hiperinsulinemia. O uso de sensibilizadores da insulina, como metformina, para diminuir a taxa de aborto tem sido sugerido, entretanto os dados da literatura ainda são controversos.

Hipotireoidismo: apesar de pacientes com AR não apresentarem maior frequência de hipotireoidismo que mulheres sem história de perda, é sabido que hipotireoidismo descompensado aumenta o risco de aborto. Assim, em pacientes com AR, deve ser pedido sempre TSH, T4 livre e anticorpos antitireoidianos (antitireoglobulina e antiperoxidase).

Como durante a gravidez há uma sobrecarga da glândula tireoide, recomenda-se que em mulheres com hipotireoidismo em tratamento mantenha-se TSH abaixo de 2,5 mlU/l. Em relação ao hipotireoidismo subclínico, quando associado a auto-anticorpos, deve sempre ser tratado. Na ausência de auto-anticorpos não há consenso, mas a tendência é recomendar o tratamento também.

A presença de auto-anticorpos para tireoide tem maior prevalência em mulheres com AR (20-25%) em comparação às gestantes normais (15-20%), mas se o tratamento com levotiroxina tem benefício ainda é algo controverso. Recomenda-se nesses casos tratar quando o TSH está acima de 2,5 mlU/l.

Hiperprolactinemia: pode estar associada a AR por alterar o eixo hipotálamo-hipófise-ovário, resultando em alteração na foliculogênese, maturação oocitária e insuficiência lútea. Dosagem de prolactina e normalização dos níveis quando elevados com agonistas dopaminérgicos pode melhorar os resultados em uma nova gestação.

Insuficiência lútea: apesar de insuficiência lútea não ser frequente e estudos demonstrarem que a suplementação de progesterona não diminui o risco de abortos espontâneos isolados, em pacientes com AR há evidência de benefício e deve ser utilizada no primeiro trimestre. Normalmente é feita com progesterona micronizada 200 mg via vaginal de uma a três vezes ao dia.

5) Alterações imunológicas

Problemas imunológicos têm sido responsabilizados por alguns casos de AR, entretanto a literatura médica nesse assunto é controversa. Entre os problemas imunológicos com possível associação com AR, estão:

Células natural killers (NK): são linfócitos com receptor CD56+ presentes em sangue periférico e no útero. O aumento de sua expressão no útero tem sido relacionado à falha de implantação e aborto. Dosagem sanguínea não reflete a expressão endometrial e não tem valor. A dosagem no endométrio pode ser feita colhendo-se material por biópsia durante uma histeroscopia realizada no período após a ovulação e encaminhada para análise por imuno-histoquímica. Entretanto, não há consenso na literatura sobre o que é considerado um número normal de células NK no endométrio. Há autores que consideram valores acima de 10% como aumentados, outros, valores acima de 5%. Quando aumentados, podem ser utilizados corticosteroides (como prednisona 20 mg/dia), entretanto há controvérsia se realmente esse tratamento reduz a taxa de aborto.

Incompatibilidade de antígenos leucocitários entre o casal: a gestação pode ser considerada um aloenxerto, uma vez que o embrião é como um corpo estranho, geneticamente diferente da mãe. Para isso, o sistema imune materno tem que se adaptar para não “rejeitar” o embrião. Paradoxalmente, a disparidade genética entre os antígenos HLA materno e paterno é importante na implantação e no desenvolvimento do embrião, pois induz uma resposta imune ativa, porém protetora. Casais que compartilham antígenos HLA apresentam maior probabilidade de sofrerem abortos. Isso pode ser avaliado pelo exame cross-match, que pesquisa a presença de anticorpos contra linfócitos paternos no sangue da mãe. Para fazer essa pesquisa retiram-se amostras de sangue do homem e da mulher e, em laboratório, realiza-se uma prova cruzada entre os dois, para identificar a presença de anticorpos. Se não estiverem presentes, pode ser indicada a terapia imunizante, ou seja, a transfusão de leucócitos paternos. Essa imunização é realizada com a coleta de sangue paterno, do qual são separados os linfócitos e com eles preparadas as vacinas que depois serão injetadas na mãe pela via intradérmica. São feitas duas ou três aplicações com espaço de tempo de três semanas entre elas. Após o término dessa série, o cross-match é repetido, confirmando se houve a virada do resultado anterior para positivo. Se não tiver acontecido essa virada, uma nova série de duas aplicações será realizada. Quando a paciente engravida, nova dose deve ser aplicada.

O mecanismo de ação dessa terapia não está claro, porém parece relacionado à formação de anticorpos com propriedade imunossupressora, além de outras alterações imunes. Apesar de muitos autores defenderem seu uso, não há evidência científica suficiente que confirme o valor de se pedir cross-match e a utilização dessas vacinas. Seu uso nos Estados Unidos não é liberado pela FDA (Food and Drug Administration), assim como em vários países. No Brasil, as vacinas são liberadas, entretanto é importante deixar claro que essa pesquisa e o tratamento só devem ser realizados após a exclusão de todas as outras possibilidades de diagnóstico, sendo explicado ao casal que isso ainda não está estabelecido na literatura médica.

Outros tratamentos imunológicos: tem sido sugerido também o uso de imunoglobulina e G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) em mulheres com AR, mas ainda não há evidência suficiente para recomendar seu uso. Corticoterapia de rotina para AR também não demonstra benefício.

6) Infecções

Qualquer infecção que leve a bacteremia ou viremia pode causar aborto de primeiro trimestre, mas normalmente não estão envolvidas em AR. Toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus (CMV) e sífilis também podem estar associadas a abortos, mas não com AR.

Endometrite crônica está presente em 9-12% das mulheres com AR, mas não está estabelecido se realmente está envolvida na causa. É geralmente assintomática ou com sintomas discretos como o corrimento vaginal, dores pélvicas discretas ou sangramento vaginal irregular. Acredita-se que essa infecção pode produzir toxinas que causam danos ao embrião e ao processo de implantação. É diagnosticada por biópsia de endométrio com anátomo-patológico compatível com infecção (o que nem sempre está presente) ou presença de plasmócito no estroma endometrial (CD138 e EMA) detectado por imuno-histoquímica. Quando presente, deve ser tratada com antibiótico. Recomenda-se ainda bacterioscopia e cultura de secreção vaginal, além de pesquisa específica de Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealiticum, Chamydia trachomatis e Neisseria gonorrhoea.

7) Fator masculino

Os parâmetros usuais do espermograma não parecem ter relação com AR, entretanto, estudos sugerem que o aumento da fragmentação do DNA do espermatozoide aumenta a taxa de aborto e pode estar associado a AR. As causas mais comuns de fragmentação alterada são fumo, idade avançada, drogas e varicocele. A erradicação dessas causas pode melhorar esse problema, mas, se isso não for suficiente, o tratamento com antioxidantes pode ajudar (vitamina C 500 mg/dia, vitamina E 400UI/dia e ácido fólico 5 mg/dia). Em alguns casos, podem ser prescritos anti-inflamatórios e antibióticos, mas sem evidência científica de real benefício.

ABORTO RECORRENTE INEXPLICADO

Em até 50% dos casos, nada se encontra na investigação de AR. Nesses casos, tratamento empírico com corticoide, AAS e heparina não demonstra benefício. A mulher deve ser orientada a mudar o estilo de vida: parar de fumar, diminuir o consumo de álcool e cafeína, praticar exercício moderado e controlar o peso. Suplementação de ácido fólico e progesterona também deve ser indicada, e muitas vezes é necessário suporte psicológico para que o casal, abalado pelas perdas prévias, não desista de tentar uma nova gravidez. É importante informar ao casal que, nesses casos, a chance de ter uma gestação normal na próxima vez, sem nenhuma intervenção, é de 50-75%, dependendo da idade da mulher e do número de abortos prévios, portanto vale a pena continuar tentando.